Agonistas de receptores incretínicos

Las incretinas son péptidos gastrointestinales que actúan sobre receptores acoplados a proteína G de la clase B1. El receptor de GLP-1 (GLP-1R) y el receptor de GIP (GIPR) comparten una arquitectura de siete dominios transmembrana con un ectodominio N-terminal extenso que reconoce la mitad C-terminal del ligando, mientras que el extremo N-terminal del péptido se inserta en el núcleo transmembrana para inducir el cambio conformacional que acopla Gs y eleva AMPc intracelular.

El GLP-1 nativo (7-36 amida) es un péptido de 30 aminoácidos con una vida media plasmática de aproximadamente dos minutos debido a la escisión por dipeptidil peptidasa-4 en la posición Ala8. Las estrategias de diseño molecular representadas en esta clase abordan esa labilidad por dos vías: sustitución del residuo susceptible —típicamente Aib (ácido α-aminoisobutírico) en posición 8— y acilación con una cadena lateral de ácido graso unida mediante un espaciador γGlu-2×OEG a una lisina, lo que promueve la asociación reversible con albúmina sérica.

Semaglutida incorpora Aib8, Arg34 y una cadena de ácido diácido C18 en Lys26. Tirzepatida es un péptido de 39 aminoácidos derivado de la secuencia de GIP con agonismo dual GIPR/GLP-1R y una cadena C20. Retatrutida amplía el patrón a un agonismo triple GIPR/GLP-1R/GCGR. La caracterización de estas moléculas en la literatura se realiza mediante ensayos de unión a receptor, acumulación de AMPc en líneas celulares que sobreexpresan el receptor y estudios de reclutamiento de β-arrestina, que describen distintos perfiles de sesgo de señalización entre análogos.

Desde el punto de vista analítico, esta clase se verifica por cromatografía líquida de alta resolución en fase reversa para pureza, espectrometría de masas por electrospray para confirmación de masa monoisotópica y, cuando aplica, secuenciación por degradación de Edman o MS/MS. Los materiales se suministran en forma liofilizada, habitualmente como sal de acetato, y su manejo en laboratorio requiere control de ciclos de congelación-descongelación.