Ligandos de receptores de melanocortina

El sistema melanocortinérgico comprende cinco receptores acoplados a proteína G (MC1R a MC5R), todos acoplados a Gs, y una familia de ligandos derivados del procesamiento postraduccional de la proopiomelanocortina (POMC). El farmacóforo mínimo compartido por los ligandos de esta familia es el tetrapéptido His-Phe-Arg-Trp, presente en α-MSH y en ACTH.

Melanotan-1 (afamelanotida) es un análogo lineal de 13 residuos de α-MSH con dos sustituciones respecto de la secuencia nativa: Nle en posición 4 y D-Phe en posición 7. Esta última inversión de estereoquímica es la modificación clave del diseño: restringe la conformación del farmacóforo y confiere resistencia a la degradación proteolítica, incrementando la potencia relativa en ensayos de unión a MC1R en varios órdenes de magnitud respecto de α-MSH.

Melanotan-2 lleva la restricción conformacional un paso más allá mediante ciclación por lactama entre las cadenas laterales de Asp5 y Lys10, generando un heptapéptido cíclico. La ciclación reduce la selectividad por MC1R y produce un perfil de unión no selectivo que abarca MC1R, MC3R, MC4R y MC5R, descrito en ensayos de unión competitiva en membranas de células que sobreexpresan cada subtipo.

PT-141 (bremelanotida) es el metabolito desamidado de melanotan-2, en el que el grupo C-terminal amida se convierte en ácido carboxílico. Esta diferencia mínima altera de forma sustancial el perfil de selectividad, orientándolo hacia MC4R y reduciendo marcadamente la afinidad por MC1R. La distinción entre estas dos moléculas por ESI-MS es directa: difieren en exactamente 1 Da, por lo que la resolución del instrumento y la calidad del patrón isotópico son determinantes para confirmar la identidad del lote.